W przewlekłej chorobie nerek stan zapalny i stres oksydacyjny nie rozwijają się niezależnie. Tworzą sieć zależności, w której zmiana zachodząca w jednym obszarze wpływa na kolejne elementy pracy narządu.
Uszkodzona komórka może uwalniać sygnały pobudzające układ odpornościowy. Aktywowane komórki odpornościowe mogą wytwarzać kolejne reaktywne cząsteczki. Mniej sprawne mitochondria produkują mniej energii, a jednocześnie mogą zwiększać obciążenie oksydacyjne. Zaburzone mikrokrążenie ogranicza dopływ tlenu, przez co komórkom jeszcze trudniej utrzymać prawidłowy metabolizm.
Najważniejsze nie jest więc znalezienie jednego początku całego procesu. W przewlekłym uszkodzeniu nerek kilka mechanizmów może działać jednocześnie i wzajemnie podtrzymywać swoją aktywność.
Początkowym problemem może być między innymi:
Jeżeli czynnik wywołujący zostanie szybko usunięty, tkanka może rozpocząć kontrolowaną naprawę. Problem pojawia się wtedy, gdy uszkodzenie trwa zbyt długo albo liczba prawidłowo działających nefronów staje się zbyt mała.
Pozostałe nefrony przejmują większą część pracy. Początkowo jest to mechanizm adaptacyjny, który pozwala utrzymać filtrację i równowagę środowiska wewnętrznego. Długotrwałe przeciążenie może jednak zwiększać zapotrzebowanie energetyczne komórek, zmieniać przepływ krwi oraz nasilać naprężenia działające na kłębuszki i kanaliki.
W ten sposób reakcja, która początkowo pomaga organizmowi, może stopniowo stać się kolejnym źródłem uszkodzenia.
W chorobach nerek dużo uwagi poświęca się kłębuszkom, ponieważ właśnie tam rozpoczyna się filtracja krwi. O dalszym losie przesączu decydują jednak przede wszystkim kanaliki.
Ich komórki:
Transport ten wymaga znacznych ilości energii. Dlatego komórki kanalikowe zawierają liczne mitochondria i są szczególnie wrażliwe na niedotlenienie, przeciążenie metaboliczne oraz zaburzenia produkcji energii.
Gdy kanaliki zaczynają działać gorzej, problem nie ogranicza się do jednego odcinka nefronu. Zmieniona komórka może wysyłać sygnały wpływające na sąsiednie komórki, naczynia, fibroblasty i elementy układu odpornościowego.
W przewlekłej chorobie nerek stopień uszkodzenia cewkowo-śródmiąższowego może mieć duże znaczenie dla dalszego przebiegu zmian. W badaniach psów wykazywano również związek pomiędzy białkomoczem a nasileniem procesów zachodzących w kanalikach i tkance śródmiąższowej.
Komórka nie musi zostać zakażona, aby pobudzić reakcję odpornościową.
Uszkodzenie błony, mitochondriów lub innych struktur może prowadzić do uwalniania cząsteczek pochodzących z wnętrza komórki. Dla układu odpornościowego stanowią one informację, że tkanka została uszkodzona.
Takie sygnały mogą:
Krótka reakcja pomaga usunąć uszkodzone elementy. Jeżeli jednak komórki nadal są przeciążone, kolejne sygnały alarmowe pojawiają się bez przerwy. Organizm pozostaje wtedy w stanie ciągłej, niskiej aktywacji zamiast przejść z fazy zapalnej do prawidłowej odbudowy.
W badaniach psów z upośledzoną funkcją nerek wykazywano zmiany ekspresji cytokin, chemokin i składników układu dopełniacza, co potwierdza, że chorobie mogą towarzyszyć rozległe zmiany w komunikacji immunologicznej.
Mitochondria nie są wyłącznie „elektrowniami komórki”. Uczestniczą również w regulowaniu:
Uszkodzone mitochondrium może produkować mniej ATP, czyli energii potrzebnej do transportu elektrolitów. Jednocześnie elektrony mogą być mniej sprawnie przekazywane w łańcuchu oddechowym, co sprzyja powstawaniu kolejnych reaktywnych cząsteczek.
Powstaje mechanizm samonapędzający:
uszkodzone mitochondrium → mniej energii → słabsza praca komórki → więcej reaktywnych cząsteczek → dalsze uszkodzenie mitochondrium.
Komórka ma mechanizmy usuwania niesprawnych mitochondriów. Proces ten nazywa się mitofagią. Jeżeli działa niewystarczająco, uszkodzone organelle mogą pozostawać w komórce i nadal wysyłać sygnały stresowe.
Badania tkanki nerkowej starszych kotów wskazują na związek pomiędzy oksydacyjnym uszkodzeniem DNA i lipidów a apoptozą komórek. Wyniki sugerują, że procesy te mogą pojawiać się wcześnie, a nie wyłącznie jako efekt końcowego stadium choroby.
Białkomocz jest ważnym markerem uszkodzenia nerek, ale nie zawsze pozostaje wyłącznie biernym śladem problemu.
Gdy przez barierę kłębuszkową przechodzi zbyt dużo białka, większa jego ilość trafia do kanalików. Komórki kanalikowe próbują je odzyskać i rozłożyć. Przy nadmiernym obciążeniu proces ten może zaburzać funkcjonowanie lizosomów, siateczki śródplazmatycznej oraz mechanizmów usuwania uszkodzonych elementów.
Nadmierna ekspozycja na białka może sprzyjać:
Dlatego ograniczenie białkomoczu może zmniejszać nie tylko utratę białek, ale również dalsze przeciążenie kanalików. Związek białkomoczu z ryzykiem progresji i śmiertelności u psów oraz kotów jest uwzględniany w zaleceniach IRIS.
Komórki nerek potrzebują nieprzerwanego dopływu tlenu. Jednocześnie część tkanki, szczególnie okolice intensywnie pracujących kanalików, funkcjonuje przy stosunkowo niewielkiej rezerwie tlenowej.
Gdy dochodzi do:
zapotrzebowanie komórek może przekroczyć ilość dostępnego tlenu.
Niedotlenienie zaburza produkcję energii, wpływa na pracę mitochondriów i może zwiększać powstawanie reaktywnych cząsteczek. Komórki przechodzą wtedy w tryb stresowy i zaczynają wytwarzać mediatory wpływające na naczynia, komórki odpornościowe oraz procesy naprawcze.
Stan zapalny może z kolei pogarszać mikrokrążenie poprzez zmianę funkcji śródbłonka i zwiększenie obrzęku tkanki. Powstaje kolejna pętla:
słabsze ukrwienie → niedotlenienie → stres komórkowy → zapalenie → dalsze zaburzenia mikrokrążenia.
Przy zmniejszonej filtracji w organizmie zatrzymują się związki, które w prawidłowych warunkach byłyby sprawniej usuwane.
Niektóre z nich mogą wpływać na:
Przykładem jest metyloguanidyna. W badaniu psich neutrofili zwiększała ich metabolizm oksydacyjny i przyspieszała apoptozę. Pokazuje to, że jeden zatrzymywany metabolit może jednocześnie zwiększać produkcję reaktywnych cząsteczek oraz pogarszać funkcjonowanie komórek odpornościowych.
U psów i kotów z chorobami nerek wykrywano również zwiększone stężenia siarczanu indoksylu. Jest to związek powstający z metabolitów wytwarzanych z udziałem mikrobiomu jelitowego, a następnie przekształcanych w organizmie.
Najnowsze badania metabolomiczne kotów z CKD wykazały znaczny wzrost stężenia kilku jelitopochodnych toksyn mocznicowych, w tym siarczanu indoksylu, siarczanu p-krezolu i TMAO. Najważniejszą przyczyną ich nagromadzenia było ograniczone wydalanie nerkowe.
Oś jelito–nerka nie oznacza, że choroba nerek zaczyna się zawsze w jelitach. Pokazuje natomiast, że oba narządy wpływają na siebie poprzez metabolity, układ odpornościowy i krążenie.
Mikrobiom przetwarza niestrawione składniki pokarmu. Część powstających metabolitów jest neutralna lub korzystna, ale inne muszą zostać przekształcone i wydalone.
Przy CKD może jednocześnie dochodzić do:
Badania kotów wskazują, że niektóre toksyny jelitopochodne mogą zmieniać się jeszcze przed rozpoznaniem azotemicznej CKD. Nie dowodzi to, że są bezpośrednią przyczyną choroby, ale pokazuje, że zaburzenia metaboliczne mogą wyprzedzać wyraźny wzrost podstawowych parametrów nerkowych.
Przejdź do sklepu Pro Salute i wybierz preparat będący uzupełnieniem codziennej opieki nad nerkami, układem moczowym i równowagą organizmu.
